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著名药企新成果:抗肿瘤药连续合成、分离和分析!
鼠标点击频率:126 分享精力:2023-05-19
 
 

背景介绍

近期,阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化,通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术,完成了该原料药的合成。
 

连续式流方法的机遇,将方法从传统式的5步反應不但缩减为3步,总成品率从而提高了4个点。


其中的突出经常,请随楼主一同了解到一下下用户的调查情节吧!
 当下的新工艺流程结合AZD4635必须5步生理反应,尽管说保证了6.5kgAPI的结合,但该新工艺流程方法流程繁复,且必须便用Pd、Ir等贵塑料的催化剂的作用剂。 
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图1. 3步制作而成图片新加工加工工艺与现阶段5步制作而成图片加工加工工艺评测

 新加工工艺只需三歩只能赢得然后货物。且选择价廉物喜欢的氧气瓶算作脱色剂,小臭省去了原村料料资金。 空气就是一类非常便于的阳极氧化体现,昂贵容易得到,且体现不所产生副终产物。 殊不知,空气中的氧气也不是类助燃剂,在间接性釜前提下,最易由于静电放电亦或是部分过温,产生丙烷燃烧或者爆炸案等交通事故。所以说医药化工制造业有“宁做十的备份,不做的腐蚀”的表述。


维持流技艺的技艺应用,应该实现技艺具体方法当即彻底消除电磁干扰并正确把控溫度,得以更大有效降低不起作用无法控制的高风险。

具体研究内容

一、反应条件初步探索

 

写作者先用不间断釜对反應的萃取剂、崔化剂和碱等能力实行了探索性。终于DMSO被选作石油醚,Cu(OAc)2被选作离子液体剂,进行后继探讨。


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表1. 釜式想法环境测评科学试验

 

二、连续流装置搭建


连着流加工标准操作流程内容如下图如图所示,奶茶原料(氧化物3)融化在DMSO中,假如5 mol%Cu(OAc)2作离子粘液剂,以3ml/min的气速泵入反复流现象器(时长90mm,公称直径9.5m🔯l,持粘液积3ml)。


反映物查看氧气的确认水平🥃数据水流量计后,以约20ml/min的空气流速进去反映器,在120℃之间的摄氏度下反映,原料经背压阀(水压确定35bar)滴出后,历经Zaiput提取器做完液固提取,固体原料流经原位🍨红回流通池后,进去收集整理罐。


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表2. 间断流工艺设计必备条件调整

 创作者在不良不良反应产品出口设立了Zaiput分離器,将未不良不良反应的二氧化碳气与原辅料确定在线视频分離,并且以1L/min的流动速度的N2对结余二氧化碳气确定希释(使空气排放中二氧化碳气的量在2%下),抓实空气排放的安会。 

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【编者】Zaiput离心提取机,主要原则为两相不互溶的射流在多孔离心提取膜的外层力值差不一样。本实验室中供氧和生理反应后设计混溶剂变成两相不相融的混射流,确认Zaiput将供氧离心提取下来。这样一来能够 增多是由于零售业池中的供空气中的氧泡而呈现的游戏背景噪音污染,增加高清在线原位红外各种测试报告的固确定和确切性。


康宁是大炎黄区MIT 孵化场的Zaiput累计分割器授权代理商,不仅用于气液相的分离,在液液相连续分离中也有着广泛的应用。与康宁微通道反应器相配套,Zaiput分离器产品覆盖实验室小试到千吨级工业化生产。感兴趣的朋友,请关注“康宁反应器技术”公众号,练习我们的。

 

红外光谱图中,化合物3和4分别在1689cm-1和1675 cm-1,1693 cm-1有不同的吸收峰,所以反应过程中可以用原位红外ꦅ光谱(Mettle-Toledo React IR 15)进行💖在线分析,对反应过程进行在线监控。

 

三、连续流工艺优化


在连着流裝置上,编辑对化学反馈温差、原辅料氧化还原电位、崔化剂需水量、氧气罐的摩尔当量等主要参数做出了怏速调优,并利用红外和HPLC等对化学反馈流程做出测试。


最后选择20倍体积的DMSO作溶剂, Cu(OAc)2用量5mol%,原料流速3ml/min,氧气流速20ml/min(约3当量),在120℃条件下,连续反应,表观停留时间约52s,获得了85%分离收率。

 小说作者用70g化学物质3为原材料,连续式启用约7小时内,未产生随便气体颗粒梗塞。所自身的现象融合液下载等大小的水沉淀气体颗粒,浆体滤过后干后取得黄颜色气体颗粒化学物质4(转移提取率85%)。化学物质4 缩合现象后,取得原材料药AZD4635.
 

研究结果

  • 采用用到间断性性流响应器实现间断性性氧化反应,延长了AZD4635的聚合风格,总回收率延长4个点;
  • 的使用间隔流表现器对表现室内温度、物料管理浓度值、催化作用剂需求量并且 o2的摩尔当量等指标完成了改进,不可能收获了*好的表现经济条件;
  • 三歩发应全维持,同屏在线分割和测试,很大地升高了整个过程效果;
  • 间断脱色现象新工艺以70g单质3为材质,间断现象7半小时,未突发短路,并终极以85%的剥离提取率领取总体目标单质4;
  • 应对了民俗间歇性釜方法的安会性的问题,方法比较简单、电子层资金性好,健康环保型。
 
符合期刊论文:Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053 

编者语

 
该的技艺是主要的液气非均恰恰相反映,某些类反映在微入口检修通道反映器上,需要是康宁微入口检修通道反映器上,兼有很高的有用性。原因康宁反映器可进行从科学试验室到工作加工的无缝焊接变成,可尽快进行这种的技艺的占比化工作加工。 康宁在空气中的氧气瓶阳极防脱色想法中,就已有积少成多了10很多年的工业企业化经验值。只要您有空闲气阳极防脱色、空气中的氧气瓶阳极防脱色或各种阳极防脱色想法,欢迎辞和康宁项目团队开始讨论会。 

康宁经销的Zaiput反复分离出来器和N♏MR手机在线加测机器,应该辅助您满足多步陆续反映的全连续性。


   
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